Biodistribution und shedding von Adeno-assoziierten Viren (AAV)
Dr. Alexander Heinick
Die ZKBS hat im November 2024 ihre im Jahr 2005 veröffentlichte Stellungnahme aktualisiert. Was hat sich geändert?
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Gentechnische Arbeiten mit verschiedenen rekombinanten AAV Serotypen wurden nach der allgemeinen ZKBS-Stellungnahme aus dem Jahr 2005 (Az. 6790-10-73) in die Sicherheitsstufen 1 (für AAV-1 bis -3, AAV-3b, AAv-5, AAV6, AAV-8, AAV-9 und AAV-rh10) bzw. Sicherheitsstufe 2 (AAV-4, AAV-7, AAV 10 bis -13) eingestuft. Die Stellungnahme wurde im April 2021 bereits um eine Empfehlung für den Umgang mit AAV-infizierten Tieren (AGCT-Gentechnik.report vom 30.04.2021 und im Oktober 2021 um einen Hinweis zu Desinfektionsmaßnahmen (AGCT-Gentechnik.report vom 29.10.2021 erweitert. Die aktualisierte Stellungnahme vom November 2024 enthält u.a. einen neuen Abschnitt, der sich auf die Biodistribution, die Stabilität und das shedding (Ausscheidung) von Viruspartikeln bezieht (Punkt 2.2). Zudem werden die Serotypen AAV-4, AAV-7, AAV-10 bis -13 in die Risikogruppe 1 heruntergestuft.
Für einige der AAV-Serotypen lassen sich trotz abweichender Parameter (Dosis, Promotor, Transgen, Spezies) generelle Aussagen zu ihrem Tropismus treffen. Dabei hängt der Tropismus von AAV davon ab, an welchen zellulären Rezeptoren der jeweilige Serotyp bindet. Wie lange und wie viele infektiöse AAV-Partikel in bestimmten Geweben verbleiben, hängt u.a. von der Spezies, der verwendeten Dosis, der Art und dem Durchblutungsgrad des Gewebes sowie dem Status des Immunsystems ab. Durch eine Pseudotypisierung kann sich der Zelltropismus und damit die Verweildauer der Partikel sowie ihr shedding jedoch verändern. Untersuchungen an Mäusen deuten darauf hin, dass unterschiedliche AAV-Serotypen unter gleichen Bedingungen unterschiedlich schnell aus dem vaskulären System eliminiert werden.
Das shedding infektiöser viraler Partikel wird ebenfalls durch verschiedene Faktoren beeinflusst. Daten von Studien legen nahe, dass stabile AAV-Partikel auch länger vorliegen können, z.B. in Serum von Patienten und Samenflüssigkeit von Kaninchen (mehrere Wochen) oder in Fäkalien, Urin und Speichel von Mäusen (bis zu 5 Tage).
Es lässt sich daher keine allgemeine Aussage treffen, ab welchem Zeitpunkt behandelte Versuchstiere keine infektiösen AAV-Partikel mehr abgeben und somit nicht mehr als Träger von GVO anzusehen sind. Deshalb sind die unter Ziff. 3. in Abschnitt 2.6 genannten Hinweise der ZKBS-Stellungnahme zu beachten.
Die aktualisierte ZKBS-Stellungnahme kann unter dem Aktenzeichen Az. 6790-10-73 abgerufen werden.
Anm. der Redaktion: Achten Sie bitte darauf, dass die aktualisierte Stellungnahme der ZKBS bei den Mitteilungen der ZKBS zur 258. Sitzung falsch verlinkt ist und nur über den Weg der "Stellungnahmen zur Vergleichbarkeit gentechnischer Arbeiten" richtig angezeigt wird.
